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生物物理所柯莎课题组在分子伴侣的动力学机制研究方面取得重要进展

  

    3月20日,国际期刊Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)在线发表了中国科学院生物物理研究所柯莎(Sarah Perrett)研究组题为“Kinetics of the conformational cycle of Hsp70 reveals the importance of the dynamic and heterogeneous nature of Hsp70 for its function”的研究论文。该论文报道了利用单分子荧光技术研究人源应激型Hsp70蛋白的构象动态及与辅分子伴侣Hsp40相互作用的动力学机制。

  Hsp70蛋白是分子伴侣系统的核心成员之一,参与细胞内蛋白质折叠、转运、降解等多种生理活动,对于维持细胞内蛋白质稳态平衡具有重要作用。Hsp70 包括核苷酸结合结构域和底物结合结构域,Hsp70通过核苷酸结合域将ATP水解为ADP,引发结构域之间的变构,实现对底物结合域的调控。Hsp70通常与辅分子伴侣Hsp40协同作用,Hsp40可提高Hsp70的ATP水解酶活性,促进功能循环和底物重折叠效率。此前结构生物学研究已解析了Hsp70在不同核苷酸结合态下的全长结构,然而对Hsp70结构域间的构象动态性,以及辅分子伴侣Hsp40引发Hsp70发生分子内及分子间构象变化的机制尚不清楚。

  本研究采用单分子FRET技术揭示了不同核苷酸结合态下,人源应激型Hsp70(hHsp70)的核苷酸结合域与底物结合域之间均具有构象多态性,同时发现辅分子伴侣Hsp40(Hdj1)可提高hHsp70在ATP结合态下发生结构域分离的构象比例,并诱导hHsp70分子间二聚化,从而激活hHsp70的ATP水解酶活性。通过进一步动力学研究,获得了Hdj1与hHsp70结合、引发hHsp70发生分子内变构、以及引发hHsp70二聚化组装的速率,提出了Hsp70-Hsp40参与ATP水解循环的多步动力学机制。该研究揭示了Hsp70分子动态性对其发挥功能具有重要作用,为进一步阐明序列和结构高度同源的不同种类Hsp70之间的差异及其与功能的关系提供了新的线索。

  中国科学院生物物理所柯莎研究员为本文通讯作者,柯莎课题组副研究员吴思、清华大学副研究员洪柳、柯莎组博士生王宇清为本文的共同第一作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委项目等的资助。

  

  图示:单分子FRET技术揭示hHsp70构象动态及Hdj1引发hHsp70发生分子内变构和分子间组装的过程

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